A lo largo de la vida, el sistema inmune experimenta cambios, como la disminución de la tolerancia inmune, que contribuye al desarrollo de enfermedades autoinmunes [1]. Los cambios hormonales también desempeñan un papel importante en estas alteraciones inmunológicas. Por ejemplo, durante el embarazo, el aumento de los niveles de estrógenos y progesterona favorece una respuesta inmune antiinflamatoria.

Con el envejecimiento del sistema inmune, conocido como inmunosenescencia, se observa un aumento en la susceptibilidad a infecciones y la proliferación de células cancerígenas, acompañado de una menor eficacia en la respuesta a las vacunas. En los pacientes con EM hay inmunosenescencia prematura, además de una mayor progresión de la discapacidad y una respuesta diferente a los tratamientos modificadores de la enfermedad (TME) [1]. Un estudio reciente en pacientes mayores de 55 años mostró que el tiempo hasta el diagnóstico en estos pacientes es casi el doble que en pacientes más jóvenes, probablemente influido por un mayor número de comorbilidades. El número de comorbilidades, signos piramidales y cerebelosos, y un mayor número de brotes fueron factores de peor pronóstico en los pacientes mayores [2].

Aunque los pacientes con EM de inicio pediátrico tardan más en desarrollar discapacidad, lo hacen a una edad más temprana [3]. Diferentes estudios han demostrado que estos pacientes se benefician de los TME, llevando a la aprobación de fingolimod ($\ge$10 años, en pacientes con alta actividad), teriflunomida ($\ge$10 años), dimetilfumarato (DMF, $\ge$13 años), e interferón-beta-1a ($\ge$12 años) en Europa y natalizumab ($\ge$12 años, en pacientes con alta actividad) en Italia [3]. Además, como ocurre con los adultos, el uso temprano de tratamiento modificador de la enfermedad (TME) de alta eficacia minimiza el riesgo de acúmulo de discapacidad a edades tempranas así como de deterioro cognitivo [4].

Contrariamente a lo que se pensaba hace años, las técnicas de reproducción asistida no aumentan el riesgo de brotes, por lo que se pueden realizar en pacientes con EM [5, 6]. En mujeres embarazadas, Hellwig recomendó continuar con natalizumab hasta la semana 30–34 [6]. Los antagonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P) deberían evitarse ya antes de la concepción, debido al riesgo de malformaciones, entre otros. Idealmente, se debería planificar un cambio de TME antes del embarazo a otros tratamientos como cladribina, terapias anti-CD20 o natalizumab [6]. En un estudio de 336 embarazos en mujeres expuestas a cladribina antes del embarazo o durante el primer trimestre con 157 resultados conocidos solo se ha visto un caso de malformación, aunque se recomienda mantener la contracepción durante 6 meses tras la última dosis [6]. Otros estudios muestran que el DMF y los anti-CD20 se podría mantener hasta antes del embarazo [6, 7].

Respecto a cuándo retomar el TME después de la lactancia, se recomienda empezar lo antes posible, ya que el control de la actividad es mejor que con la lactancia en exclusiva [5, 6].

Los síntomas de la EM pueden solaparse con los de la menopausia. Los tratamientos para este periodo incluyen los farmacológicos (fezolinetant, indicado para los sofocos), y los no farmacológicos (terapia cognitivo-conductual e hipnosis) [8, 9]. La menopausia puede desencadenar una mayor neurodegeneración, aunque es difícil de medir debido a la dificultad de capturar cambios longitudinales específicos de la menopausia y de ajustar factores confusores como la edad y la variabilidad individual [8].

Un alto porcentaje de mujeres (62,5%) y hombres (66%) con EM tienen disfunción sexual [10, 11]. Sin embargo, esta disfunción está poco reconocida, probablemente debido a que no se suele preguntar por ello en consulta, aunque a la mayoría de los pacientes les gustaría que les preguntaran [12]. Se recomendó preguntar por la disfunción sexual de manera activa [13].

Cada vez hay más pacientes con EM de edad avanzada y que debutan más tarde, estos últimos con mayor probabilidad de comenzar con formas progresivas, y de alcanzar una mayor discapacidad y deterioro cognitivo en menos tiempo [14, 15]. La discapacidad y deterioro cognitivo se asocian con un mayor brain-del inglés brain predicted age difference (PAD) (diferencia entre la edad cerebral prevista y la cronológica) en pacientes con EM [16]. Esta diferencia es aún mayor en pacientes con EM secundariamente progresiva (EMSP) y en aquellos con mayor duración de la enfermedad.

Algunas estrategias para ralentizar la edad biológica son los hábitos de vida saludables, los antioxidantes, y los medicamentos para la hipertensión, diabetes o hipercolesterolemia [17]. Los marcadores somáticos de envejecimiento, como la longitud de los telómeros de los leucocitos, o de edad reproductiva pueden ayudar también a entender la progresión.

Por otra parte, se ha propuesto un modelo de organoides para la evaluación de TME para la neurodegeneración [18]. El estudio exploró el rol de las células gliales en la inflamación y progresión, utilizando organoides cerebrales generados a partir de células madre pluripotentes humanas, y mostró cómo los mediadores solubles en el líquido cefalorraquídeo (LCR) condujeron a la muerte de oligodendrocitos y a la neurodegeneración inflamatoria.

Dado que con el tiempo la actividad inflamatoria disminuye y la progresión de la discapacidad aumenta, es importante tener en cuenta el riesgo y beneficio de los tratamientos en esta población. El estudio del registro de pacientes sueco mostró que en pacientes tratados con anti-CD20 el riesgo de infección es acumulativo a lo largo del tiempo [19]. Además, en pacientes tratados con natalizumab, el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) es mayor a partir de los 50 años y el riesgo de linfopenias relacionadas con dimetil fumarato aumenta a partir de los 55 años [20]. Las recomendaciones de tratamiento expuestas se presentan en la Fig. 1.

Fig. 1.

Estrategia terapéutica potencial en pacientes de edad avanzada. EM, esclerosis múltiple; S1P, esfingosina 1-fosfato; TME, tratamiento modificador de la enfermedad. Esta figura fue creada utilizando la versión oficial de Adobe Illustrator 2024 (Adobe Inc., San José, CA, EE. UU.).

Un estudio comparó el efecto de discontinuar TME de alta eficacia en la actividad de la enfermedad (brotes y lesiones en resonancia magnética [RM]) en pacientes con EM recurrente remitente (EMRR) o EMSP sin brotes en los dos años antes del estudio [21]. Los pacientes tratados con natalizumab o fingolimod tuvieron mayor riesgo de presentar actividad que los tratados con anti-CD20. La edad fue un factor protector, decreciendo un 7% el riesgo de presentar actividad con cada año de edad. Con estos resultados, recomendaron cambiar a los pacientes tratados con fingolimod o natalizumab a anti-CD20, a cladribina, u a otro TME de moderada eficacia [21].

El dolor es un síntoma prevalente en pacientes con EM (29–86%). El tratamiento farmacológico para el dolor neuropático, como dolor en las extremidades, fenómeno de Lhermitte y neuralgia del trigémino, cuenta con opciones respaldadas por evidencia de clase 1. Estos medicamentos son principalmente los anticonvulsivos, antidepresivos y relajantes musculares más antiguos (Tabla 1, Ref. [22, 23]). Además, hay enfoques no farmacológicos efectivos para el manejo del dolor neuropático, como la psicoterapia, las terapias de estimulación neuromoduladora no invasiva o la actividad física [22].

La neuralgia del trigémino en EM es mucho más prevalente y resistente que en la población general. El tratamiento farmacológico es la primera opción, pero en casos con dolor resistente a medicamentos o mala tolerancia, se debe considerar la cirugía estereotáctica, o técnicas de neuromodulación cerebral o ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) y, si no mejora, considerar la cirugía percutánea [23].

El manejo de las alteraciones vesicales tiene como objetivo prevenir las infecciones y daños del tracto urinario y mejorar la calidad de vida (CdV) del paciente [24]. Estos síntomas pueden evaluarse con un diario miccional y con cuestionarios validados (Tabla 2). Para los problemas de vaciado se recomiendan los alfa bloqueantes y el sondaje intermitente. Para la vejiga hiperactiva se recomendó implementar medidas comportamentales (evitar café y té), entrenamiento de suelo pélvico y tratamiento con adrenérgico $\beta$3 y estimulación tibial. Si estas medidas no funcionan, se puede recurrir a la neuromodulación sacral o toxina botulínica [24].

Alrededor de 60–80% de las personas con EM presentan alteraciones del equilibrio, dando lugar a menor movilidad y mayor riesgo de caídas. Se ha visto que el protocolo tecnológico de rehabilitación con una plataforma robótica computerizada no es inferior al entrenamiento de equilibrio tradicional, mejorando el equilibrio y la marcha [25]. Por otra parte, un estudio de vida real indicó que el 60% de los pacientes tratados con fampridina mejoraron la marcha. La edad basal, el género, la puntuación basal en el escala de marcha en la EM (MSWS) y la escala expandida del estado de discapacidad (EDSS) predijeron la respuesta [26].

El ejercicio físico (EF) puede proporcionar beneficios complementarios a los fármacos [27]. Los mayores beneficios del EF se han observado en la prevención primaria de la EM, mientras que su efecto en la prevención secundaria o terciaria es más dudoso (Fig. 2, Ref. [28, 29, 30]). La ausencia de efecto del EF en la cognición en EM reportada en varios estudios [28, 31] podría explicarse por limitaciones metodológicas y un enfoque equivocado en su evaluación. En lugar de esperar mejoras cognitivas tras unas semanas de intervención, cabría esperar que el EF contribuya a preservar la función cognitiva tras años de práctica constante [27].

Fig. 2.

Efecto del ejercicio físico sobre la EM. AEs, acontecimientos adversos; CdV, calidad de vida; EF, ejercicio físico; EM, esclerosis multiple. ¹Algunos estudios han demostrado un beneficio del EF en la aparición de los brotes, mientras que otros estudios no han observado dicho beneficio. ²Algunos meta-análisis han concluido que el EF mejora la función cognitiva en pacientes con EM [29], mientras que otros no han observado este efecto [28]. Estas diferencias en los resultados pueden ser debidas a varios problemas metodológicos tales como: (a) inclusión de EF de baja intensidad, (b) programa de EF no supervisado, (c) herramientas inapropiadas para evaluar la condición física, (d) estudio de un único dominio cognitivo, (e) programas de EF de corta duración ($\le$12 semanas), (f) resultados no ajustados en función del resto de covariables, (g) inclusión de pacientes sin afectación cognitiva basal, (h) inclusión de grupo control que no es totalmente inactivo. ³Los resultados del ensayo clínico MS BOOSTER, en el que los pacientes fueron aleatorizados a 12 semanas de entrenamiento de resistencia + cuidado estándar, entrenamiento aeróbico + cuidado estándar o solo cuidado estándar, mostraron que sólo el entrenamiento aeróbico mejoró la fatiga [30]. Esta figura fue creada utilizando la versión oficial de Adobe Illustrator.

Un ensayo clínico controlado (ECC) realizado en personas mayores de 60 años (PoTOMS) de 24 semanas de duración [32] mostró una mejoría significativa en el grupo que realizó EF en fuerza en manos y piernas y marcha, evaluado con la prueba de la marcha de 25 pies (T25FW) y la prueba de la marcha de los 2 minutos (2MWT), pero no se comprobó efecto alguno sobre la cognición, evaluado con la prueba de recordatorio selectivo (SRT9) y la prueba de modalidades símbolo-dígito (SDMT).

El concepto tradicional de reserva es estático, siendo los factores que determinan la reserva no modificables [33]. El nuevo modelo de reserva que se propone es dinámico y vendría determinado por factores genéticos y ambientales (como en el modelo tradicional), pero además estaría influenciado por factores modificables. El mantenimiento de esta reserva dependería del equilibrio entre factores de riesgo (e.g., carga de la enfermedad, comorbilidades o dieta poco saluable) y protectores (e.g., efectividad de los TME y estilo de vida saludable). La pérdida de la reserva dependería de factores de riesgo (e.g., depresión, estrés, sedentarismo, y obsesidad) y de compensación (e.g., rehabilitación cognitiva) [34, 35].

En la ceremonia de apertura del ECTRIMS se comentó que debemos situar al paciente como eje de nuestra investigación y práctica clínica. Por otra parte, los pacientes con EM son expertos en detectar cambios en su función cognitiva. Si un paciente con EM dice que tiene un problema cognitivo, es probable que tenga un problema cognitivo. El trabajo del neurólogo consiste, por tanto, en averiguar la causa de esta alteración subjetiva y mejorar las exploraciones o su interpretación para detectar el deterioro cognitivo en la práctica clínica.

La fatiga y la depresión son síntomas muy frecuentes en EM y con un alto impacto sobre la vida del paciente [36]. Un 37% y un 16% de los pacientes con EM reportaron que la fatiga y depresión, respectivamente, son muy graves o incapacitantes. Sin embargo, aún hay controversia sobre si la depresión es un síntoma central en la EM [37, 38].

Resulta difícil distinguir depresión y fatiga, ya que muchos de los síntomas se solapan. Se proponen diferentes fenotipos según combinación de síntomas (fatiga; fatiga y somnolencia; fatiga y depresión; fatiga, somnolencia y depresión) [39] o según magnitud de la fatiga (leve, leve-moderado; moderado-severo; severo; dominado por la fatiga; dominado por la salud mental) [40]. Se recomienda realizar una evaluación holística e intervenciones dirigidas al conjunto de síntomas [36].

Más del 60% de los pacientes con EM presentan trastornos del sueño, pero menos de la mitad lo reportan. El tratamiento de los trastornos del sueño puede mejorar la fatiga [41]. Algunos de los trastornos del sueño más comunes en la EM, y más frecuentes que en la población general, son el insomnio, el síndrome de piernas inquietas, los trastornos respiratorios relacionados con el sueño y los trastornos centrales de hipersomnolencia [42]. La Fig. 3 muestra herramientas diagnósticas para identificar estos trastornos.

Fig. 3.

Evaluación de los trastornos de sueño. STOP-BANG es un cuestionario validado para la detección del riesgo de apnea obstructiva del sueño. Esta figura fue creada utilizando la versión oficial de Adobe Illustrator.

La fatiga se relaciona con una disfunción en los circuitos cortico-subcorticales. Los estudios de neuroimagen estructural muestran que, cuando se comparan personas con EM con y sin fatiga, no hay diferencias en la sustancia blanca de forma global, pero sí las hay en el lóbulo frontal y parietal y la cápsula interna. Lo mismo ocurre con la sustancia blanca de aspecto normal y en la atrofia de la sustancia gris [43]. Los estudios en lesiones corticales de la sustancia gris no son concluyentes, posiblemente debido a que no han analizado zonas concretas. En cuando a neuroimagen funcional, la fatiga está asociada con alteraciones específicas en las redes monoaminérgicas [44, 45]. El volumen del plexo coroideo parece ser el único predictor de la fatiga [46].

Cuando se va a elegir un TME, cabría preguntarse si se debe tomar esta decisión en base a la eficacia o a la seguridad, vía de administración o impacto en la CdV [50].

Los datos del registro sueco mostraron que en los pacientes tratados con rituximab, que representan el 62% del total de pacientes con EM, la progresión independiente de brotes (PIRA) es siete veces más común que el empeoramiento asociado a brotes (RAW). En estos pacientes, además, el PIRA era más prevalente cuando la EDSS $\ge$2 y presentaban más de 20 lesiones en RM [51].

Los acontecimientos adversos (AA) secundarios a fármacos representan la quinta causa de muerte en la población general en Europa, siendo la mitad de ellos prevenibles [52]. A pesar de la relevancia clínica de los AA, los ECC se siguen diseñando para evaluar eficacia. No obstante, la comunidad científica se esfuerza en recabar información sobre los AA (e.g., programa de leucoencefalopatía multifocal progresiva con natalizumab o de neoplasias con ocrelizumab).

Un estudio longitudinal con 25.000 pacientes mostró un riesgo significativamente mayor de hospitalización relacionada con infecciones en pacientes tratados con ocrelizumab [53]. Sin embargo, el estudio no reportó datos de discapacidad ni del tipo de EM, y el tamaño de la muestra de algunos de los TME era muy reducido, por lo que no se pueden extraer conclusiones de todos los tratamientos.

Se presentaron también los hallazgos del registro alemán de embarazos (2885 expuestos a TME según ficha técnica y 837 no expuestos). Todos los TME, excepto glatiramero e interferones, mostraron un aumento en los riesgos en mayor o menor medida (ver Fig. 5). Se observó un mayor número de recién nacidos pequeños para la edad gestacional en el grupo tratado, especialmente en madres tratadas con TME de alta eficacia. Los datos de alemtuzumab, teriflunomida y cladribina no se analizaron debido al bajo número de casos [54].

Fig. 5.

Embarazo y resultados neonatales. GLAT, glatiramero; IFN-$\beta$, interferón-beta; NTZ, natalizumab; S1P, moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato; TME, tratamientos modificadores de la enfermedad. La figura presenta un análisis de regresión sobre resultados del embarazo y neonatales en pacientes con EM expuestas a diferentes TMEs. Los datos se preentan como odds ratios (cuando la variable de resultado es dicotómica, i.e., todas las variables, excepto peso al nacer) y coeficientes $\beta$ (cuando la variable de resultado es continua, i.e., peso al nacer). Los valores en negrita indican p 0,05. Esta figura fue creada utilizando la versión oficial de Adobe Illustrator.

Con el objetivo de investigar si la inercia terapéutica afecta más a las mujeres en edad fértil con EM, Gavoille [55] analizó a las pacientes entre 18 y 40 años utilizando una base de datos desde 1997 a 2022 (N = 22,657; 74% mujeres). Los resultados mostraron que las mujeres estaban menos tratadas que los hombres, en general, y con TME de alta eficacia en particular (p 0,001). Además, el uso de TME y TME de alta eficacia fue menor los tres años antes del embarazo, disminuyendo considerablemente sobre los 9 meses antes de la concepción.

Probablemente, gracias a los datos de seguridad recogidos en los últimos años, esta inercia terapéutica se verá disminuida y se tratará en mayor medida a las mujeres que precisen un TME, incluyendo los de mayor eficacia.

Los ensayos aleatorizados basados en un registro son una alternativa para generar evidencia más representativa y aplicable a la práctica clínica que la proporcionada por los ECC. Estos estudios combinan las características de los ECC con los registros de datos de la vida real. Los pacientes se asignan aleatoriamente a diferentes tratamientos, como en un ECC, pero el seguimiento y la recopilación de datos se realizan a través de bases de datos existentes [50]. Las ventajas de este tipo de estudios son una mayor eficiencia en coste y tiempo, relevancia clínica y mayor representatividad y generalización de las conclusiones.